Sumarið kemur fljótlega, ertu tilbúinn fyrir líkama þinn?

Sumarið kemur fljótlega, ertu tilbúinn fyrir líkama þinn?

Offita er orðin alþjóðleg faraldur og tíðni offitu heldur áfram að svífa í löndum um allan heim. Samkvæmt Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni (WHO) þjást 13% fullorðinna um allan heim af offitu. Meira en 507 milljónir manna þjást af sykursýki af tegund 2 og 890 milljónir þjást af offitu. Glúkagon-eins peptíð -1 viðtaki (GLP -1 R), glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíðviðtaka (GIPR) og glúkagonviðtaka (GCGR) eru mikilvægir „eftirlitsstofnanir“ til að viðhalda blóðsykursjafnvægi í mannslíkamanum. Meira um vert, offita getur enn frekar valdið efnaskiptaheilkenni og ýmsum fylgikvillum, svo sem sykursýki af tegund 2, háþrýstingi, óáfengum steatohepatitis (NASH), hjarta- og æðasjúkdómum og krabbameini.

Í júní 2021 samþykkti FDA skráningu semaglutide, þyngdartap lyf sem þróað var af Novo Nordisk, undir viðskiptafélaginu Wegovy. Vegna framúrskarandi þyngdartapsáhrifa hefur gott öryggi og kynning á frægum eins og Musk, semaglutide orðið vinsæl um allan heim og jafnvel lyf hefur orðið erfitt að finna. Samkvæmt ársskýrslu 2022 sem Novo Nordisk sendi frá sér mun sala Semaglutide árið 2022 ná 12 milljörðum dala.

GLP -1 r stuðlar að losun insúlíns, hindrar seytingu glúkagon, dregur úr matarlyst og lækkar blóðsykur og líkamsþyngd; GIPR eykur seytingu insúlíns þegar blóðsykur hækkar, örvar losun glúkagon þegar blóðsykur er lítill og gegnir hlutverki í lípíðumbrotum; GCGR stjórnar umbrot lifrarsykur, lípíð og prótein. Árangursríkustu meðferðirnar eru nú GLP -1 r örvar eins og semaglutide og GLP -1 r/GIPR tvískiptur örva tirzepatide. Þessi lyf virka með því að virkja lykilviðtaka sem stjórna meltingarvegi í blóðsykri, en þessi lyf miða ekki við GCGR.

2.. Rannsóknaráhersla

Nýlega hefur lyf sem kallast retatrutide (einnig þekkt sem LY3437943, retatrutide) sýnt marktæk áhrif við meðhöndlun á offitu með þreföldum virkjun GLP -1 R, GIPR og GCGR (mynd 1). Í samanburði við samsvarandi innræn peptíð er retatrutide 8,9 sinnum öflugri á GIPR, og 0. 3 og 0. 4 sinnum minna öflugt á GCGR og GLP1R, í sömu röð. Retatrutide hefur sýnt mikla möguleika við meðhöndlun á offitu og efnaskiptum. Einstök sameindauppbygging þess bætir ekki aðeins stöðugleika lyfja og aðgengi, heldur lengir einnig verulega helmingunartíma þess, sem gerir það að verkum að það skilar sér vel í klínískum notum. Með frekari rannsóknum og kynningu er búist við að retatrutide verði risasprengjulyf á næstu árum og færir góðar fréttir til milljóna sjúklinga um allan heim.

3. Rannsóknarniðurstöður

3.1. Retatrutide olli sterkara þyngdartapi hjá offitusjúkum músum en tirzepide, sem náðist með því að virkja GCGR og auka þannig orkuútgjöld.

3.2. Í II. Stigs klínískri rannsókn á sykursýki af tegund 2 minnkaði retatrutide þyngd að meðaltali um 17,5% á 24 vikum og 24,2% á 48 vikum í 12 mg skammtahópnum. Retatrutide sýndi bætt blóðsykursstjórnun og verulegt þyngdartap og öryggi þess var sambærilegt við suma samþykktar GLP1RA.

4. Uppbyggingargreining

Uppbygging GLP -1 R, GIPR og GCGR bundin við retatrutide voru ákvörðuð með því að nota cryo-rafeinda smásjá (Cryo-EM) tækni (mynd 2). Þessi mannvirki leiða í ljós hvernig retatrutide nær þreföldum áhrifum á örva með því að viðhalda algengum samskiptum við varðveittar leifar og mismunandi samskipti við mismunandi viðtaka-sértækar leifar.

Frá röð sjónarhorns er retatrutide (mynd 3) eitt peptíð sem samanstendur af 39 amínósýrum, hannað út frá GIP peptíð burðarásinni og er fær um að ná þreföldum örvunarvirkni á GCGR, GIPR og GLP -1 r. Peptíð burðaröðin inniheldur þrjár amínósýruleifar sem ekki eru kóðaðar á stöðum 2, 20 og 13: AIB2 (-Aminoisobutyric sýru) veitir stöðugleika gegn vatnsrofi með DPP4 (a peptíðhýdrólasa), AIB20 hámarkar GIP virkni og lyfjahvörf (PK) og AMEL13 (-metýl-L-le-le-le-LEUCINE) bætir virkni virkni GCG og GIP. Barmarinn er tengdur við C20 fitusýru dícarboxýlsýruhlutann um tengil við 17. lýsínleifina, sem gerir það kleift að binda plasma albúmín (manna í sermi albúmíns), sem lengir lyfjafræðilega helmingunarlífið en veitir tilætluðum lyfjafræðilegum eiginleikum.

5. Niðurstaða

Rannsóknin veitir dýrmæta innsýn í retatrutide sem stakan sameind þrefalda örva sem virkjar samtímis GLP -1 r, GIPR og GCGR. Þessi mannvirki, samanborið við bindandi stillingu annarra tvískipta og þrefalda örva, varpa ljósi á sértækni viðtaka sem N-flugstöðin og C-endasvæði peptíðsins, meðan miðsvæðið veitir tækifæri til að fínstilla röð til að bæta jafnvægið á milli virkjunarstarfsemi viðtaka.

Retatrutide duft er tilraunalyf þróað af Eli Lilly til meðferðar á offitu. Það er þrefaldur chelator viðtakaörvandi fyrir GLP -1, GLP og GCGR viðtaka. Í 1. stigs klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lyfið dregur úr meðalþyngd um meira en 24% hjá fullorðnum sem ekki eru með sykursýki en offitu eða fyrir ofbeldi (of þungar). Retatrutide (Y'3437943) er örva glúkósaháðs insúlíns leyndra fjölpeptíðs, glúkagon eins og peptíð 1 og glúkagonviðtaka. Bandaríkin samþykktu nýlega Zepbound Eli Lilly til meðferðar á offitu hjá fullorðnum. Lyfið er einnig selt undir viðskiptanafninu Mounjaro til meðferðar á sykursýki af tegund 2 hjá fullorðnum. Rannsóknir hafa sýnt að það getur einnig bætt lifrarheilsu með því að draga úr lifrarfitu.

Þess vegna, þrátt fyrir að töfra lyfja þyngdartapsins geti dregið verulega úr þyngd, þá er það einnig nauðsynlegt að ná tökum á ábendingum þegar það er notað klínískt, sérstaklega fyrir fólk sem er ekki offitusjúklingur, og ætti að nota með varúð!